骨质疏松症“治疗至目标”策略的起源与演变

过去10年中，骨质疏松症的目标导向管理逐渐发展为一个概念。其核心设想是，通过设定具体的治疗目标（如达到特定BMD值或骨折风险阈值），并据此选择或调整药物，从而最大化骨折风险的降低效果。2024年，ASBMR工作组明确提出，高骨折风险患者应初始使用合成代谢药物，并序贯抗骨吸收药物，同时建议将BMD目标（如全髋T值高于-2.5）作为指导治疗的关键指标。这一建议主要基于两点观察：治疗期间较高的BMD与较低骨折风险相关；且在荟萃回归分析中，BMD增幅较大的药物显示出更大的骨折风险降低效果。

推论是否稳健？对关键证据的审视

上述建议的稳健性存疑。

首先，治疗期间BMD的预测价值可能被高估。治疗期间测得的BMD是基线BMD与治疗所致变化的总和。多项事后分析（如FREEDOM和ARCH研究）显示，治疗后达到较高T值的患者骨折风险更低。然而，这些分析未充分考虑基线BMD的影响。奥克兰大学开展的唑来膦酸治疗骨量减少试验提供了关键反驳证据：在该试验中，发生与未发生骨折的个体间，BMD变化幅度并无差异；且多变量回归显示，预测骨折的因素是年龄、基线BMD和既往骨折史，加入BMD变化值并未提升预测能力。研究还发现，个体达到的BMD与基线BMD高度相关（r=0.93），提示最终BMD主要由基线值决定，而非治疗效应的差异。因此，将治疗期间的BMD水平归因于治疗反应，并以此作为目标，可能混淆了基线风险的影响。

其次，荟萃回归分析的解读存在偏差。支持BMD目标的另一关键证据来自SABRE协作组的荟萃回归分析，该分析显示BMD变化与骨折降低之间存在显著关联（图1）。但仔细审视数据可发现，这种表观线性关系主要由对BMD和骨折影响均较小的药物驱动。若仅分析疗效较强的药物（如地舒单抗、唑来膦酸），在BMD增幅超过一定阈值（如髋部>3.2%）的药物组内，并未见BMD变化与抗骨折疗效之间存在令人信服的关系。例如，尽管工作组建议将患者从双膦酸盐转换为地舒单抗以达到目标BMD，但两者在试验中的抗骨折疗效相似。同样，特立帕肽40 μg剂量对腰椎BMD的提升效果远高于20 μg剂量，但两种剂量的抗骨折疗效并无差异。这些证据表明，BMD增幅的差异并不等同于骨折预防效果的差异。

图1. 骨质疏松症药物试验中24个月治疗相关的全髋BMD差异（活性药-安慰剂）与非椎体骨折风险降低之间的关联

临床实践的考量与更稳健的治疗策略

将“治疗至BMD目标”策略付诸临床，面临诸多障碍。首先，该策略要求频繁监测BMD，但BMD测量本身存在精度误差，难以在个体水平准确反映预期变化，这会增加医疗成本而获益未明。其次，为实现BMD目标而建议将患者从唑来膦酸转换为地舒单抗的做法缺乏骨折终点试验的支持，反而可能使患者面临地舒单抗停药后反弹性椎体骨折的风险。

由于骨折显然是最具临床重要性的终点，骨折数据而非BMD应指导初始和后续治疗选择。符合这些标准的一系列方案如图2所示。

图2. 骨质疏松症管理的有效干预序列

初始治疗选择：对于高骨折风险个体，有良好的骨折数据支持初始使用合成代谢药物（如特立帕肽、罗莫索单抗），之后序贯抗骨吸收药物。

抗骨吸收药物的优选：对于低风险患者或作为序贯治疗，应选择具有确证抗骨折疗效和安全性的方案。口服双膦酸盐可使用，但超过5年非典型股骨骨折（AFF）风险增加，需考虑药物假期，尤其在亚洲女性中风险更高。

唑来膦酸的价值：鉴于其每年一次或每18个月一次给药的便利性、确切的抗骨折疗效、停药后无反跳以及极低的AFF风险，唑来膦酸是一种稳健的长期管理选择。单次给药即可提供持久的骨折预防获益。

地舒单抗的局限性：地舒单抗有效且安全，但其长期依从性挑战（2年以上常低于50%）和停药后反弹性椎体骨折风险是主要限制，要求患者能无限期坚持用药并有妥善的转换方案。

总结

目前，追求BMD目标（如T值超过-2.5）的“治疗至目标”策略缺乏坚实的证据基础。该建议所依据的关键推论存在缺陷：治疗期间的BMD更多反映基线风险，而非治疗反应；且BMD增幅与骨折风险降低之间的关系在强效药物中并不成立。将治疗期间BMD的微小差异等同于骨折预防的差异，与现有试验数据不一致。在临床实践中实施这种未经证实的方法成本高昂，因为它需要频繁测量BMD，而测量精度低，难以检测预期的变化。在临床实践中，骨质疏松症的初始和后续治疗选择应直接基于每种药物抗骨折疗效和安全性的试验证据。

参考文献：Reid IR. Goal-directed osteoporosis treatment: are bone mineral density targets valid? Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Sep; 14(9): 787-792. doi: 10.1016/S2213-8587(26)00123-3. Epub 2026 Jul 8.

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