随着“以患者为中心”的糖尿病管理理念不断深化，如何根据患者不同临床特征选择适宜的治疗方案，已成为临床实践的重要关注点。作为全球首个基础胰岛素/胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液（IcoSema，诺和杰®）已在中国率先获批上市。随着COMBINE系列研究及其多项亚组分析结果的陆续发布，其在不同临床特征的2型糖尿病（T2DM）患者中的循证医学证据不断积累，为个体化治疗决策提供了新的参考依据。本文汇总相关循证，并特邀北京大学第三医院洪天配教授进行点评。

一、 糖尿病管理创新突破：依柯胰岛素司美格鲁肽注射液开启降糖药物周制剂新选择

依柯胰岛素司美格鲁肽注射液作为每周一次给药的基础胰岛素/GLP-1RA周制剂，创新性地将基础胰岛素周制剂依柯胰岛素与GLP-1RA周制剂司美格鲁肽相结合，通过机制互补协同作用于T2DM多重病理生理缺陷，在改善血糖控制的同时兼顾其他代谢危险因素管理，并进一步减轻注射负担[1,2]，为优化T2DM管理提供了全新治疗选择。

在全球开展的COMBINE系列3期临床研究，全面评估了依柯胰岛素司美格鲁肽注射液在不同治疗背景的T2DM患者中对比不同治疗方案的疗效和安全性，其中包括既往使用基础胰岛素治疗（COMBINE 1：对比胰岛素周制剂依柯胰岛素；COMBINE 3：对比基础-餐时胰岛素）、既往使用GLP-1RA治疗（COMBINE 2：对比GLP-1RA周制剂司美格鲁肽）、既往口服降糖药治疗（COMBINE 4：对比甘精胰岛素U100）。研究结果显示，起始或转换为依柯胰岛素司美格鲁肽注射液可改善血糖控制、低血糖风险低、具有体重获益（图1）[3-6]。

图1. COMBINE系列研究系统验证了依柯胰岛素司美格鲁肽注射液的疗效和安全性

二、 满足个体化治疗需求：

二、 满足个体化治疗需求：依柯胰岛素司美格鲁肽注射液在不同临床特征T2DM患者中的循证医学证据解析

不同基线血糖水平条件下的疗效和安全性（HbA1c亚组）

基于COMBINE 1~3研究的事后分析显示，相较于对照组，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组在不同HbA1c亚组（<8.5%与≥8.5%）中的疗效和低血糖结果总体一致[7]。其中，COMBINE 1研究的基线HbA1c≥8.5%亚组中，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，基线至52周的HbA1c变化的治疗差异更大；COMBINE 2和3研究中，基线至52周的HbA1c变化的治疗差异在不同HbA1c亚组之间相当（图2）。COMBINE 1~3研究中，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，基线至52周体重变化的治疗差异在不同HbA1c亚组间具有一致性。COMBINE 1和3研究中，无论基线HbA1c水平如何，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，有临床意义或严重低血糖发生率更低具有一致性（图3）；52周实现优质达标（HbA1c<7.0%且无体重增加及不伴有临床意义或严重低血糖）的患者比例更高[7]。

图2. 不同基线HbA1c亚组中，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，基线至52周HbA1c变化的治疗差异

图3. 不同基线HbA1c亚组中，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，有临床意义或严重低血糖的发生率差异

不同基线BMI条件下的疗效和安全性（BMI亚组）

基于COMBINE 1~3研究的事后分析显示，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，在不同BMI亚组（<25 kg/m2、≥25~<30 kg/m2、≥30~<35 kg/m2及≥35 kg/m2）中的疗效和低血糖发生率结果总体一致[8]。COMBINE 1~3研究中，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，基线至52周的HbA1c变化的治疗差异在不同BMI亚组之间相当（图4）。COMBINE 1和3研究中，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，在较高BMI亚组中，基线至52周体重有益变化的治疗差异整体更大。COMBINE 1和3研究中，在不同BMI亚组之间，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，有临床意义或严重低血糖发生率更低具有一致性（图5）；52周实现优质达标的患者比例更高[8]。

图4. 不同基线BMI亚组中，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，基线至52周HbA1c变化的治疗差异

图5. 不同基线BMI亚组中，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，有临床意义或严重低血糖的发生率差异

不同基线肾功能状态下的疗效和安全性（eGFR亚组）

基于COMBINE 1~3研究的事后分析显示，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，在不同eGFR亚组（≥90、60~<90、<60 ml/min/1.73m2）中的疗效和低血糖发生率结果总体一致[9]。COMBINE 1~3研究中，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，基线至52周的HbA1c变化的治疗差异在不同eGFR亚组之间相当（图6）。COMBINE 1和3研究中，在不同eGFR亚组之间，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，有临床意义或严重低血糖发生率更低具有一致性，52周实现优质达标的患者比例更高[9]。

图6. 不同基线eGFR亚组中，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，基线至52周HbA1c变化的治疗差异

基线是否使用SGLT2i情况下的疗效和安全性（SGLT2i亚组）

基于COMBINE 1~3研究的事后分析显示，无论基线是否使用SGLT2i，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组的疗效和低血糖发生率结果一致[10]。COMBINE 1~3研究中，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，基线至52周的HbA1c变化的治疗差异在使用与不使用SGLT2i亚组之间一致（图7）。COMBINE 1和3研究中，无论基线是否使用SGLT2i，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，有临床意义或严重低血糖发生率更低具有一致性，52周实现优质达标的患者比例更高[10]。

图7. 根据基线是否使用SGLT2i情况，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组相较于对照组，基线至52周HbA1c变化的治疗差异

中国人群的疗效和安全性（中国亚组）

以上证据支持，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液相较于对照组在不同临床特征T2DM患者中具有广泛一致的疗效和安全性。那么，对于中国T2DM患者，应用依柯胰岛素司美格鲁肽注射液的临床疗效又如何呢？基于COMBINE 1研究的事后分析验证了中国亚组与全球结果的一致性[11]。在基础胰岛素日制剂治疗控制不佳的中国T2DM患者亚组中，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组的HbA1c改善（图8）和体重变化均显著优于对照组，HbA1c达标率和优质达标率均更高，胰岛素每周总剂量更低；有临床意义或严重低血糖的发生率低，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液组显示出良好的耐受性和安全性[11]。

图8. COMBINE 1研究的中国亚组分析：HbA1c自基线至52周的变化的治疗差异

三、 专家点评

临床实践中，T2DM患者群体具有高度异质性，其临床特征、疾病进展及治疗需求均呈现多样化特点。近年来，“以患者为中心”的糖尿病管理理念逐步发展，2024版CDS《中国2型糖尿病防治指南》和2026版ADA《糖尿病医学诊疗标准》等国内外权威糖尿病指南均强调“个体化治疗”，在实际临床实践中需充分考虑患者临床特征和个体因素，包括基线HbA1c水平、BMI、肾功能、既往治疗背景及对治疗体验等不同需求，制定适宜的管理策略[12,13]。因此，对于创新治疗方案（如依柯胰岛素司美格鲁肽注射液）的评估，也需重视其在不同临床特征人群中的循证医学证据，以及在优化血糖管理和提升长期治疗体验方面的潜在价值。

依柯胰岛素司美格鲁肽注射液作为全球首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂，已于2026年3月在中国获得国家药品监督管理局的新药上市申请批准[14]，其在不同临床特征T2DM患者中的应用价值受到广泛关注。目前，该药已积累较多相关证据，主要源自COMBINE 1~3研究的事后分析。综合多项亚组结果，在既往使用基础胰岛素或GLP-1RA血糖控制不佳的T2DM患者中，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液相较于对照组，不仅在总体T2DM人群中展现出良好的降糖疗效和安全性，其临床疗效和安全性在不同基线HbA1c、BMI、肾功能及是否使用SGLT2i等亚组中均保持良好的一致性；此外，中国人群亚组分析结果也与全球研究结果高度一致。上述研究结果表明，在不同患者异质性特征的背景下，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液可提供较为稳定的治疗获益，为临床个体化决策提供了较充分的循证医学证据。期待今后能继续积累更多的真实世界研究证据，进一步丰富其在不同患者群体中的应用经验，使这一创新性治疗方案更好地惠及广大T2DM患者。

参考文献

1. 中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(4): 421-430.

2. Bolli GB, et al. Diabetes Obes Metab. 2025; 27(Suppl 7): 14-25.

3. Mathieu C, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(7): 568-579. COMBINE 1

4. Lingvay I, et al. Diabetologia. 2025; 68(4): 739-751. COMBINE 2

5. Billings L, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(7): 556-567. COMBINE 3

6. 纪立农, 等. 中华医学会糖尿病学分会第二十七次学术会议, 陕西, 西安, 2025年11月19~22日.

7. Viswanathan Mohan, et al. Poster presented at: ADA 2026; June 5-8, 2026; New Orleans, US. 1738-P.

8. Daisuke Yabe, et al. Poster presented at: ADA 2026; June 5-8, 2026; New Orleans, US. 1758-P.

9. Ji L, et al. Poster presented at: ADA 2025; June 20-23, 2025, Chicago, US. 804-P.

10. Ji L, et al. Poster presented at: EASD 2025; September 15-19, 2025, Vienna, Austria. 869-P.

11. 纪立农. 基于COMBINE 1研究的事后分析：每周一次IcoSema在中国2型糖尿病患者中的疗效与安全性. 中华医学会糖尿病学分会第二十七次学术会议, 陕西, 西安. 2025年11月19~22日.

12. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(01): 16-139.

13. ADA. Diabetes Care. 2026; 49(Suppl 1): S1-S371.

14.https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-result.html

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